W latach 1902–1915 mieszkał we Florencji, gdzie od 1908 uczył rysunku w prywatnej uczelni artystycznej. Jego twórczość z tego okresu nosi wpływy sztuki wczesnego renesansu, z którą zapoznawał się w tym mieście, oraz symbolizmu. Lata 1912–1917 są uważane za szczytowy okres jego twórczości, kiedy powstały wielkoformatowe, abstrakcyjnie dzieła zapowiadające taszyzm. W 1915 wrócił z Florencji do Zurychu, gdzie zamieszkał na stałe, okresy letnie spędzając w rodzinnej Stampie. W mieście poznał tamtejszych kolekcjonerów Richarda Kislinga i Alfreda Rütschiego. W 1917 miał kontakty z dadaistami, a między 1918 a 1920 rokiem należał do grupy artystycznej Das Neue Leben.

Od 1918 roku Giacometti zmienił styl, porzucając przestrzenność i plastyczność dotychczasowych dzieł na rzecz poszukiwań czystej barwy. W jego malarstwie zauważalne były wrażenia z wyjazdów zagranicznych do Paryża, Włoch, Niemiec, Holandii, Anglii, Norwegii i północnej Afryki.

Od 1929 uzyskiwał liczne zamówienia na freski i projekty witraży do budowli świeckich i sakralnych.