W finale sezonu ślub Cristiny i Prestona został odwołany w czasie ceremonii kościelnej. Dr Webber, w wyniku rezygnacji Sheperda z proponowanej mu funkcji, odzyskał pozycję ordynatora chirurgii, a w rywalizacji o posadę szefa rezydentów zwyciężyła dr Calliope Torres. Nierozwiązane zostały wątki związku pomiędzy Meredith a Derekiem, a także trójkąta Callie, George’a i Izzie. Po otrzymaniu wyników testów, okazało się, że jedynie O’Malley nie zdał, co stawiało pod znakiem zapytania jego dalszą rolę w serialu. Podczas gdy dotychczasowi stażyści zostali rezydentami, pojawili się nowi stażyści, w tym przyrodnia siostra Meredith – Lexie Grey, grana przez Chyler Leigh. Postać Addison Montgomery oficjalnie przenosi się do Los Angeles jako główna bohaterka nowego serialu ABC Prywatna praktyka.
Seria 4. (2007–2008)
Sezon czwarty rozpoczął się 27 września 2007 i zakończył się 22 maja 2008 dwuczęściowym odcinkiem zatytułowanym „Freedom”. Po raz pierwszy w historii serialu zachodzą zmiany w obsadzie, po odejściu dwóch głównych postaci. 7 czerwca stacja ABC ogłosiła, że nie przedłuża kontraktu z Isaiahem Washingtonem, zaś 11 czerwca, że Chyler Leigh, była gwiazda serialu Reunion, zostanie na stałe w obsadzie, a nie jak początkowo planowano tylko w 13 odcinkach.