Ze względu na położenie przy rzece (San) oraz uczęszczanym szlaku handlowym już w XVI w. Radymno stanowiło ruchliwy ośrodek targowy i rzemieślniczy z licznymi cechami (m.in. cech rzeźniczy, sitniczy czy powroźniczy). Tutejsi powroźnicy zaopatrywali w liny flotę królewską Władysława IV.
Nowożytność thumb|Pocztówka z Radymna thumb|Nieistniejąca cerkiew greckokatolicka thumb|Rysunek srebrnej głowy byka Położenie geograficzne miasta przyczyniało się do częstych zniszczeń wojennych (w 1488 – Wołosi, a w latach 1502 i 1624 – Tatarzy). Drewniana zabudowa i duży przepływ ludności sprzyjały wybuchowi niszczących pożarów (w latach 1603, 1638 i 1647).
W 1529 w zamiejscowej siedzibie biskupa obradował synod diecezjalny.
W 1598 w Radymnie wydano dokument erekcyjny, na podstawie którego parafia sarzyńska zaczęła samodzielnie funkcjonować.
Mimo zbudowania w 1625 r. wałów i parkanów obronnych Radymno zostało zdobyte przez Szwedów w 1656 i przez Węgrów Rakoczego rok później.