W 1931 roku na okres sześciu tygodni objął ster ministerstwa spraw wewnętrznych, w 1933 z kolei przez pięć miesięcy sprawował funkcję ministra wojny i spraw morskich.
W 1934 roku został kandydatem Partii Narodowo-Rewolucyjnej na prezydenta. Przed wyborami prowadził intensywną kampanię która przyczyniła się do zdobycia przez niego szerokiego poparcia pośród lokalnych liderów i zwykłych obywateli. W trakcie kampanii zapowiedział sześcioletni plan reform społeczno-gospodarczych. Po wyborczym zwycięstwie i objęciu władzy, musiał mierzyć się z byłym prezydentem Plutarco Elías Callesem, który zachował ogromne wpływy w armii i administracji cywilnej. W ciągu pierwszego roku urzędowania Cárdenas skupił się na likwidacji wpływów Callesa i jego stronników, aż w końcu w 1936 roku pozbył się poprzednika - Calles został aresztowany, a następnie wygnany do Stanów Zjednoczonych.