Ponownie wybierano go w latach 1964, 1970 i 1976, w którym to roku zrezygnował na rzecz funkcji sekretarza stanu.
Muskie był jednym z najbardziej wpływowych senatorów przez większość tych lat.
Kandydat na wiceprezydenta i prezydenta W roku 1968 nominację demokratów jako kandydat na prezydenta uzyskał wiceprezydent Hubert Humphrey. Zaproponował on senatorowi Muskie’emu start jako swemu wiceprezydenckiemu partnerowi. Edmund ofertę przyjął. Jednakże demokraci z powodu niezadowolenia na tle toczącej się Wojny w Wietnamie i buntu gubernatora Alabamy George’a Wallace’a, który kandydował spoza listy, przegrali wybory.
W roku 1972 był faworytem, obok senatora Teda Kennedy’ego, do uzyskania nominacji prezydenckiej. Nominacji wówczas nie uzyskał. Jedną z przyczyn jego porażki było to, że podczas jednego w wieców, kiedy zapytano go o plotki szkalujące jego żonę Jane, bardzo się zdenerwował i uronił łezkę. Cały kraj obiegły wówczas jego zdjęcia z komentarzem, że senator nie ma odporności psychicznej potrzebnej prezydentowi.