W 1975 wstąpił do Partii Ludowej na rzecz Wolności i Demokracji, a rok później zdecydował się zawodowo zająć działalnością polityczną. W 1978 wybrany po raz pierwszy do Tweede Kamer. Do niższej izby Stanów Generalnych uzyskiwał reelekcję w wyborach w 1982, 1986, 1989, 1994 i 1998. Od listopada 1982 do lipca 1986 pełnił funkcję sekretarza stanu do spraw handlu zagranicznego. Od września 1988 do listopada 1989 sprawował urząd ministra obrony. W maju 1990 został liderem VVD i przewodniczącym klubu poselskiego swojej partii, oba stanowiska zajmował do lipca 1998. Był wiceprzewodniczącym (1991–1994) i przewodniczącym (1996–1999) Międzynarodówki Liberalnej.

Od września 1999 do listopada 2004 wchodził w skład Komisji Europejskiej, którą kierował Romano Prodi. Odpowiadał w niej za usługi i rynek wewnętrzny. Był projektodawcą m.in. liberalizującej przepływ usług w UE dyrektywy usługowej (zwanej „dyrektywą Bolkesteina”), którą w zmodyfikowanym kształcie przyjęto już po jego odejściu z KE. Od 2004 prowadził wykłady na Uniwersytecie Technicznym w Delfcie oraz na Uniwersytecie w Lejdzie.

Odznaczony m.in.