We wrześniu 2020 dołączyła do Triller – konkurencyjnej platformy TikToka z racji potencjalnego zakazu korzystania z TikToka w USA. W październiku 2020 wystąpiła w teledysku Jenifer Lopez i Malumy „Pa’ Ti + Lonely” oraz w singlu Bebe Rexha „Baby I’m Jealous”. W październiku 2020 D’Amelio została pierwszą osobą, która zdobyła 100 mln obserwujących na TikToku. W grudniu 2020 Charli wydała swoją pierwszą książkę Essentially Charli: The Ultimate Guide to Keeping It Real.
W kwietniu 2021 pojawiła się w teledysku do piosenki „America’s Sweetheart” amerykańskiego piosenkarza Lil Huddy. W maju 2021 D’Amelio ze swoją siostrą współtworzyły markę odzieżową Hollister’s Social Tourist oraz współpracowały z Simmons Bedding Company, aby zaprojektować własną markę Charli & Dixie x Simmons Matteress. W 2021 zdobyła Światowy Rekord Guinnessa za posiadanie największej liczby obserwujących na TikToku. W 2021 Charli wraz ze swoją rodziną wzięła udział w reality show „The D’Amelio Show”, program emitowany jest w serwisie Hulu. Premiera odbyła się 3 września.