W XVI wieku okolice miasta zaczęli zasiedlać Wołosi. W 1613 w mieście powstało kolegium jezuickie. Reformy terezjańskie w II połowie XVIII wieku nadały miastu nowy impuls do rozwoju. W 1619 roku w okolicy miasta doszło do bitwy pod Humiennem, znanej w historii jako tzw. pierwsza odsiecz wiedeńska. W XVIII wieku w Humenném mieszkali Węgrzy, Słowacy, Polacy, Żydzi i Rusini.
W XIX wieku miasto dostało się pod panowanie rodu Andrássych z Siedmiogrodu. Pod ich rządami miasto przez kilka kolejnych dekad przechodziło okres rozwoju, podobnie działo się na całym obszarze Królestwa Węgierskiego. W 1871 doprowadzono do Humennégo kolej zwaną jako Pierwsza Węgiersko-Galicyjska Kolej Żelazna. Pierwszy raz w historii Humenné uzyskało stałe, bezpośrednie połączenie ze stołecznym Budapesztem, a także z dwoma galicyjskimi miastami: Przemyślem i Lwowem. W 1889 otwarto pierwszą w Austro-Węgrzech szkołę ekonomiczną. W 1910 miasto miało 4,5 tys. mieszkańców, z czego 1,7 tys. Węgrów, 1,4 tys. Słowaków i 0,9 tys. Niemców. Szybki rozwój miasta zahamowała I wojna światowa i jej dalsze konsekwencje. W wyniku Traktatu w Trianon po ponad 900-letniej przynależności do Królestwa Węgierskiego miasto znalazło się granicach nowo powstałej Czechosłowacji. Od marca 1939 roku do końca wojny Humenné leżało w granicach marionetkowego państwa słowackiego.