Po wybuchu II wojny światowej na Pacyfiku, samoloty eskadry zatopiły japoński okręt podwodny I-70, który został tym samym pierwszym japońskim okrętem zatopionym przez siły amerykańskie po wybuchu wojny na Pacyfiku. Bombowce eskadry uczestniczyły potem we wszystkich operacjach USS „Enterprise” (CV-6) pierwszej połowy 1942 roku, bombardując japońskie cele na wyspach Marshalla, w atolu Wake oraz na wyspie Marcus. Po zakończeniu przez „Enterprise” operacji osłony przeprowadzającego rajd na Wyspy Japońskie lotniskowca USS „Hornet” (CV-8), wraz ze swoim okrętem eskadra VS-6 odegrała kluczową rolę w bitwie pod Midway, skutecznie bombardując japońskie lotniskowce „Kaga” i „Hiryū”, a następnie ciężki krążownik „Mikuma”.

Eskadra została rozwiązana w jeszcze w czerwcu 1942 roku, i w wielkich bitwach powietrzno-morskich wokół Wysp Salomona i Guadalcanalu w drugiej połowie tego roku, z pokładu USS „Enterprise” operowała już eskadra VS-5.