Filadelfijska opowieść i Kobieta roku Przełomem w karierze Hupburn okazał się jej występ w Filadelfijskiej opowieści, w którym zagrała rolę Tracy Lord. Postać tę najpierw grała w teatrze, dopiero potem postanowiono stworzyć film (prawa do powstania filmu zakupił dla niej specjalnie Howard Hughes). Krytycy wystawili jej bardzo pochlebne recenzje, przyznali nagrodę nowojorskiego stowarzyszenia krytyków. Ponadto otrzymała swoją trzecią nominację do Oscara. thumb|Spencer Tracy i Hepburn w Żebrze Adama Dwa lata później trafiła na plan Kobiety roku. Za rolę w tym filmie otrzymała kolejną nominację do Oscara. Na planie Kobiety roku poznała się, że Spencerem Tracy’ego, a rozpoczęty na planie romans zapoczątkował ich trwający ponad 25 lat związek. Razem wystąpili jeszcze w ośmiu filmach w Keeper of the Flame (1942) George’a Cukora, Bez miłości (1945) Harolda S. Bucqueta, Morzu traw (1947) Elia Kazana, Stanie Unii (1948) Franka Capry. W Żebrze Adama (1949) Cukora, w komediach Pat i Mike (1952) Cukora, Biuro na tranzystorach (1957) Waltera Lang i Zgadnij, kto przyjdzie na obiad (1967) Stanleya Kramera.