Losowanie par play-offów odbyło się 13 grudnia 2021 roku. Zespoły, które zajęły 2 miejsca w swoich grupach w Lidze Europy, zostały rozlosowane przeciwko zespołom, które zajęły 3 miejsca w swoich grupach w Lidze Mistrzów. Zwycięzcy grup z Ligi Europy nie uczestniczą w play-offach i mają automatyczny awans do 1/8 finału. Drużyny z tych samych federacji oraz grup nie mogą zostać zestawione w jednej parze (dotyczy jedynie play-offów i 1/8 finału).
Drużyny, które awansowały z fazy grupowej Ligi Europy:
GrupaZwycięzcy grupDrugie drużyny grupA Olympique Lyon RangersB AS Monaco Real SociedadC Spartak Moskwa NapoliD Eintracht Frankfurt Olympiakos SFPE Galatasaray SK LazioF FK Crvena zvezda SC BragaG Bayer Leverkusen Real BetisH West Ham United Dinamo Zagrzeb
Zespoły, które odpadły z fazy grupowej Ligi Mistrzów: GrupaDrużynaA RB LipskB FC PortoC Borussia DortmundD Sheriff TyraspolE FC BarcelonaF AtalantaG Sevilla FCH Zenit Petersburg
Play-offy Losowanie par tej rundy odbyło się 13 grudnia 2021 roku. Pierwsze mecze zostały rozegrane 17 lutego, a rewanże 24 lutego 2022 roku.
Pierwsze mecze
Rewanże