Losowanie par play-offów odbyło się 13 grudnia 2021 roku. Zespoły, które zajęły 2 miejsca w swoich grupach w Lidze Konferencji Europy zostały rozlosowane przeciwko zespołom, które zajęły 3 miejsca w swoich grupach w Lidze Europy. Zwycięzcy grup z Ligi Konferencji Europy nie uczestniczą w play-offach i mają automatyczny awans do 1/8 finału. Drużyny z tych samych federacji oraz grup nie mogą zostać zestawione w jednej parze (dotyczy jedynie play-offów i 1/8 finału).
Drużyny, które awansowały z fazy grupowej Ligi Konferencji Europy:
GrupaZwycięzcy grupDrugie drużyny grupA LASK Linz Maccabi Tel AwiwB KAA Gent Partizan BelgradC Roma FK Bodø/GlimtD AZ Alkmaar Randers FCE Feyenoord Slavia PragaF FC Kopenhaga PAOK FCG Stade Rennes VitesseH FC Basel Qarabağ FK
Zespoły, które odpadły z fazy grupowej Ligi Europy: GrupaDrużynaA Sparta PragaB PSV EindhovenC Leicester CityD Fenerbahçe SKE Olympique MarsyliaF FC MidtjyllandG CelticH Rapid Wiedeń
Play-offy Losowanie par tej rundy odbyło się 13 grudnia 2021 roku. Pierwsze mecze zostały rozegrane 17 lutego, a rewanże 24 lutego 2022 roku.
Pierwsze mecze
Rewanże