Arsenał gracza na początku rozgrywki jest niewielki; do dyspozycji jest jedynie klucz – jako broń biała, podstawowy blaster oraz granaty. Wraz z rozwojem fabuły, gracz może używać licznych niekonwencjonalnych środków bojowych, m.in. takich jak Nano-Swarmers – wystrzeliwujący małe roboty, które żądlą przeciwnika do jego śmierci czy Mag-Net Launcher – wystrzeliwujący siatkę elektryczną. Arsenał, który został oddany do dyspozycji odbiorcy może zostać rozbudowany za obwiązujący środek płatniczy w serii – śrubki. Każda broń ma system wykorzystania częstotliwości – im częściej dana broń jest używana, tym większy poziom ona osiągnie. Zastosowano też system ulepszeń uzbrojenia, których dokonuje się za kryształy.
W grze zaimplementowano elementy wykorzystujące możliwości nowego kontrolera Sony – Sixaxis – gamepad wykrywał swoje położenie w trzech trójwymiarowych osiach. Gracz podczas sekwencji latania czy rozwiązywania zagadek logicznych manipulował całym kontrolerem, aby sterować.
Poza standardową rozgrywką, Tools of Destruction zawiera minigry. Wśród nich są m.in. sekwencje taneczno-muzycznych czy kosmiczne bitwy.