W czasie okupacji niemieckiej znalazł się w getcie warszawskim, skąd jego żonę Chanę oraz dwóch synów Bencjona i Jomela deportowano w 1942 do obozu zagłady w Treblince. Należał do grupy tworzącej podziemne archiwum getta (Archiwum Ringelbluma). Mimo podeszłego wieku i braku broni odmówił ukrycia w bunkrze i zgłosił się z najstarszym synem Cwi do Icchaka Cukiermana, by walczyć. Dołączony do grupy bojowej ŻOB, uczestniczył w powstaniu w getcie. Następnie ukrywał się wraz z synem Cwi po „stronie aryjskiej”. W 1943 dzięki tzw. sprawie Hotelu Polskiego otrzymał paszport Hondurasu, wystawiony przez Grupę Ładosia, i wyjechał wraz z synem do obozu internowania w Vittel we Francji. Stamtąd zostali przetransportowani do obozu w Drancy, a następnie, 1 maja 1944, do obozu zagłady Auschwitz, gdzie tego samego dnia trafili do komory gazowej.
Był starszym bratem pedagoga Berla Kacenelsona.
W 1948 roku pośmiertnie został odznaczony Krzyżem Kawalerskim Orderu Odrodzenia Polski. Icchak Kacenelson został upamiętniony na jednym z kamiennych bloków warszawskiego Traktu Pamięci Męczeństwa i Walki Żydów przy ulicy Stawki. Na jego cześć nazwano także Muzeum Bojowników Getta w kibucu Lochame ha-Geta’ot w Izraelu.