Po zabójstwie Cezara w Idy Marcowe 44 p.n.e. znów wybuchła wojna domowa między politycznymi spadkobiercami Cezara; Markiem Antoniuszem, Oktawianem Augustem i Markiem Lepidusem, którzy utworzyli II triumwirat, a zabójcami Cezara, kierowanymi przez Marka Brutusa i Gajusza Kasjusza. Okres ich walk wykorzystał Sekstus Pompejusz do utworzenia na bazie Sycylii silnej armii i floty. Po ostatecznym zwycięstwie pod Filippi w 42 p.n.e. nad siłami Brutusa i Kasjusza triumwirowie zwrócili się przeciwko Sekstusowi. Jednak nie doszło do rozstrzygającego zwycięstwa i w 39 p.n.e. został zawarty pokój w Puteoli, który przyznawał mu władzę prokonsula na Korsyce i Sardynii, Sycylii i oraz został desygnowany na konsula w 35 p.n.e.
Został także augurem, choć nie odbył inauguracji nie powracając już nigdy do Rzymu. Do śmierci był faktycznym władcą Sycylii. Pogłębiające się rozdźwięki między Antoniuszem a Oktawianem skłoniły tego ostatniego do rozpoczęcia ponownie wojny z Sekstusem Pompejuszem. Próby zdobycia Sycylii nie przynosiły powodzenia, m.in. Sekstus odniósł zwycięstwo w morskiej bitwie pod Messyną w 37 p.n.e. Dopiero rozbudowa floty pozwoliła Markowi Agrypie - utalentowanemu dowódcy Oktawiana odnieść decydujące zwycięstwo pod Naulochos i całkowicie rozbić flotę Sekstusa.