Niemal od momentu swego powstania muzeum prowadzi badania archeologiczne na terenie Pomorza Gdańskiego. Od 1987 obejmuje swymi badaniami także historyczne Śródmieście Gdańska (wcześniej był to obszar działania stacji archeologicznej Instytutu Historii Kultury Materialnej PAN, a muzeum jedynie sporadycznie podejmowało badania na tym terenie). Od 1993 ekspedycja muzealna prowadzi także badania archeologiczne (powierzchniowa inwentaryzacja stanowisk połączona z wykopaliskami) na terenie Sudanu, w rejonie IV katarakty Nilu.
Główna siedziba muzeum mieści się w dawnym Domu Towarzystwa Przyrodniczego przy ul. Mariackiej 25/26, zajmując także sąsiednie kamienice przy ul. Dzianej, Długim Pobrzeżu oraz Bramę Mariacką.
W czerwcu 2008 otwarto nową wystawę poświęconą życiu w średniowiecznym Gdańsku. Znalazła się ona w odremontowanym, zabytkowym spichlerzu „Wisłoujście” (dawniej „Błękitne Jagnię”, zbudowany od XVI wieku do XVIII wieku), przy ul. Chmielnej 53 na Wyspie Spichrzów.
Ponadto muzeum użytkuje w Gdańsku odbudowany budynek dawnego browaru przy ul. Rycerskiej 9.