Losowanie odbyło się 25 marca w Luque w Paragwaju. Do startu w fazie grupowej uprawnione są 32 drużyny (w tym 4 zwycięzców III rundy kwalifikacyjnej oraz zwycięzca Copa Sudamericana z poprzedniego sezonu). W trakcie losowania zespoły zostały rozdzielone na 4 koszyki, następnie rozlosowane i podzielone na 8 grup po 4 drużyny każda. Do jednej grupy nie będą mogły trafić drużyny z tego samego koszyka i federacji, z wyjątkiem drużyn, które uzyskały awans z III rundy kwalifikacyjnej, ponieważ w momencie losowania nie były znane drużyny, które awansują z eliminacji.
Wszystkie zespoły zagrają ze sobą dwukrotnie – po 2 najlepsze z każdej grupy awansują do fazy pucharowej, drużyny z 3. miejsc otrzymają prawo gry w drugiej rundzie Copa Sudamericana.
Kolory w tabeli grup Zespoły z miejsc 1. i 2. awansują do 1/8 finału Zespół z miejsca 3. awansuje do drugiej rundy Copa Sudamericana 2022 Zasady ustalania kolejności w tabeli: liczba zdobytych punktów w całej rundzie; różnica bramek w całej rundzie; łączna liczba bramek zdobytych w całej rundzie; łączna liczba bramek zdobytych na wyjeździe w całej rundzie; miejsce drużyny w rankingu CONMEBOL.
Grupa A
Grupa B
Grupa C
Grupa D
Grupa E
Grupa F
Grupa G
Grupa H