W 1862 roku ojciec Ohiyesy wziął udział w powstaniu Santee Dakotów pod wodzą Taoyateduty (Małej Wrony), które wybuchło gdy Dakoci uznali, że USA nie wywiązują się ze swoich traktatowych zobowiązań. Ohiyesą opiekowała się wówczas jego babka Uncheeda. Jak później wspominał, to właśnie jej zawdzięczał większość swojej praktycznej wiedzy o życiu tradycyjnej społeczności tubylczej z pogranicza północnoamerykańskiej Krainy Lasów i Wielkich Równin, jak i o pierwotnych sposobach przetrwania w tipi na łonie natury.
Uwięziony za udział w powstaniu, ojciec Ohiyesy nawrócił się na chrześcijaństwo i w 1873 roku został ułaskawiony. Osiadł wówczas we Flandreau na Terytorium Dakoty, odnalazł syna w obozie Santee w południowej Manitobie i zabrał go ze sobą. Za namową ojca i przykładem starszego brata także Charles przyjął nową religię. He-Wakandi-Ota doradził mu, by podjął naukę w szkole misyjnej z internatem, ponieważ „książki są łukami i strzałami białych”. Eastman poszedł w ślady brata i uczył się najpierw w Santee w stanie Nebraska (1873), a potem w Beloit College w Wisconsin (1876). Będąc zdolnym uczniem, zdobywał kolejne stypendia na naukę – m.in. w prestiżowym Dartmouth College w Nowej Anglii – a w 1887 rozpoczął studia medyczne na Boston University.