Rok później zagrał główną rolę w kryminalnym thrillerze platformy Netflix Outsider (2018), wcielając się w amerykańskiego żołnierza, który po wojnie wstępuje w szeregi japońskiej yakuzy.
W latach 2021–2023 Leto wystąpił w kilku głośnych produkcjach hollywoodzkich. Za kreację seryjnego mordercy Alberta Sparmy w thrillerze Małe rzeczy (The Little Things, 2021) zdobył kolejne nominacje do Złotego Globu i nagrody SAG. W tym samym roku przeszedł całkowitą metamorfozę fizyczną do roli Paola Gucciego w dramacie biograficznym Ridleya Scotta Dom Gucci (House of Gucci). W 2022 roku zagrał tytułowego wampira w filmie komiksowym Morbius (należącym do Sony's Spider-Man Universe) oraz wyprodukował i zagrał główną rolę Adama Neumanna w miniserialu Apple TV+ WeCrashed: Upadek start-upu. W 2023 roku pojawił się jako Alistair Crump (Hatbox Ghost) w disneyowskiej produkcji Nawiedzony dwór (Haunted Mansion).
W październiku 2025 roku premierę miał film fantastycznonaukowy Tron: Ares, w którym Leto zagrał tytułową rolę programu komputerowego i pełnił funkcję współproducenta.