Klasztor powstał jako główny element dużego założenia klasztornego pijarów, połączonego od samego początku z prowadzonym przez nich kolegium. Pierwszych 14 zakonników przybyło do Podolińca na przełomie listopada i grudnia 1642 roku. Byli oni uciekinierami z Moraw, szukającymi na Spiszu schronienia przed zawieruchą wojny trzydziestoletniej. Przybyli księża, bracia i nowicjusze reprezentowali wiele narodowości (Czesi, Niemcy, Słowacy, Węgrzy i Austriak). Ich przełożonym był Włoch, ks. Ioannes Dominicus Franchi (1595–1662), późniejszy pierwszy polski pijarski prowincjał. Pierwsi polscy wykładowcy pojawili się nieco później. Początkowo znaleźli domicylium w podolinieckim zamku. Uroczystość inauguracyjna utworzenia domu pijarów w Podolińcu miała miejsce 10 grudnia 1642 r. Została uświetniona obecnością reprezentantów biskupa i Kapituły Krakowskiej – księży Mikołaja Oborskiego i Krzysztofa Sapeliusa, a także prepozyta spiskiego i biskupa waradyńskiego Ladislausa Hoszutóthy’go. Na kamieniu węgielnym znalazła się inskrypcja, brzmiąca w tłumaczeniu: