W kwietniu 1942 ulicą zaczęła kursować przeznaczona wyłącznie dla Niemców nowo uruchomiona okólna linia tramwajowa „O” łącząca najważniejsze punkty Śródmieścia.
1 lutego 1944 w Alejach Ujazdowskich miał miejsce udany zamach na Dowódcę SS i Policji na dystrykt warszawski, Franza Kutscherę.
Zabudowa ulicy uległa poważnym zniszczeniom w czasie powstania warszawskiego. Po 1945 zachowała jednak swój charakter szerokiej, zadrzewionej ulicy z pałacami i wysokimi kamienicami. Jeden z zachowanych budynków został jednak zburzony pod budowę Ambasady Stanów Zjednoczonych.
Fragment ulicy między placem Trzech Krzyży a placem Na Rozdrożu uchwałą Rady Narodowej m.st. Warszawy z dnia 5 marca 1945 przemianowano na aleję im. Marszałka Józefa Stalina . Dawną nazwę przywrócono w 1956.
Od 1951 roku w Alejach Ujazdowskich organizowano kiermasz książkowy pod nazwą Dni Oświaty, Książki i Prasy, przeniesiony później pod Pałac Kultury i Nauki.
W związku z budową w latach 1971–1974 Trasy Łazienkowskiej pod ulicą przebito tunel o długości 46 metrów.