Sezon 2005 Na wiosnę 2005 di Luca mógł w końcu pokazać się jako jeden z najsilniejszych „łowców klasyków”, jak również dał się zauważyć w kilku wyścigach wielodniowych. Wygrał wyścig Dookoła Kraju Basków, ciężką wieloetapówkę. Kilka tygodni później triumfował w jednodniowych wyścigach Amstel Gold Race i La Fleche Wallone. W tym samym roku, w Giro d’Italia wygrał dwa etapy, co dało mu wielodniowe prowadzenie w klasyfikacji generalnej tego wyścigu i możliwość noszenia różowej koszulki lidera. Ostatecznie zajął tam 4. pozycję. Dzięki tym sukcesom, już na wiosnę di Luca zanotował duży skok w generalnej klasyfikacji ProTour, a zwycięstwo w Strzale Walońskiej dało mu prowadzenie, którego już nie oddał do końca sezonu.
Danilo di Luca startował w Tour de Pologne 2005, aby przypieczętować swoją pozycję lidera ProTour 2005. Zajął w tym wyścigu ostatecznie 5. miejsce.