Po aresztowaniu Tierana Emily, Casey i Maggie są witane z powrotem w swoim mieszkaniu; Casey dostaje pracę w Scholastic Corporation i wyprowadza się z furgonetki.
Obsada Frank Welker jako Clifford, wysoki na 3 metry czerwony pies, który zostaje adoptowany przez Emily, ale pada ofiarą operacji Lyfegro. Darby Camp jako Emily Elizabeth Howard, 12-letnia dziewczynka, która musi uratować Clifforda przed Lyfegro. Jack Whitehall jako Casey Porter, niezdarny, ale dobroduszny wujek Emily i młodszy brat Maggie. Tony Hale jako Zac Tieran, właściciel Lyfegro, firmy genetycznej, która chce Clifforda. Sienna Guillory jako Maggie Howard, matka Emily Elizabeth i starsza siostra Casey'a, która jest w podróży służbowej do Chicago. David Alan Grier jako Mr Packard, kierownik budynku mieszkalnego, w którym mieszkają Emily i Maggie. Russell Wong jako pan Yu, ojciec Owena. John Cleese jako Mr Bridwell, magiczny ratownik zwierząt, który przekazuje Clifforda Emily. Jego imię pochodzi od twórcy postaci Clifforda, Normana Bridwella. Izaac Wang jako Owen Yu, chłopak z innego mieszkania, najlepszy przyjaciel Emily i kolega z klasy. Jest także właścicielem przyjaciela Clifforda, mopsa Brutusa (aka „T-Bone”). Kenan Thompson jako weterynarz Clifforda. Thompson użyczył głosu postaci Hamburger w oryginalnym serialu animowanym.