Ważną rolę w historii odrodzenia narodowego Ukraińców odegrał biskup Andrzej Szeptycki zasiadający na tronie arcybiskupim w latach 1900–1944, cieszący się szacunkiem nie tylko Ukraińców, ale całej społeczności Lwowa.
W listopadzie 1918 przez park biegnący na wschód od rezydencji metropolity przebiegała linia frontu polsko-ukraińskiego. Po polskiej stronie znalazł się pałac metropolity Szeptyckiego, jednak Polacy ze względu na szacunek, jaki do niego żywili, nie wykorzystali budynku do celów wojskowych. W latach 20. XX wieku głośny był proces zwany „świętojurskim”. Policja aresztowała grupę komunistów, którzy w podziemiach soboru urządzali swoje zebrania. W okresie międzywojennym wydawano w soborze czasopismo „Widomosty”.
W czasie drugiej wojny światowej z polecenia metropolity Szeptyckiego ukrywano w kompleksie klasztornym grupę Żydów.
W 1946 władze komunistyczne zlikwidowały lwowską metropolię i zorganizowały tzw. sobór lwowski, który ogłosił likwidację Kościoła greckokatolickiego na radzieckiej Ukrainie i włączenie jego struktur do Rosyjskiej Cerkwi Prawosławnej. Duchowieństwo, które nie zaakceptowało tych decyzji, zostało poddane represjom. Następca Szeptyckiego, metropolita Josyf Slipyj, został zesłany na Syberię.