Siri był w tym czasie jednym z najmłodszych biskupów we Włoszech. Sakry biskupiej udzielił mu 7 maja 1944 w katedrze genueńskiej kardynał Pietro Boetto. Siri został również honorowym kanonikiem kapituły katedralnej w Genui. Po śmierci kardynała Boetto został w maju 1946 arcybiskupem Genui. 12 stycznia 1953 Pius XII mianował go kardynałem, z tytułem prezbitera S. Mariae de Victoria.
Kardynał Siri był kilkakrotnie papieskim legatem na uroczystościach religijnych i rocznicowych, m.in. na obchodach 400-lecia śmierci Ignacego Loyoli (1956). W grudniu 1960 udzielał ślubu królowi Belgii Baudouinowi I i Fabioli de Mora y Aragón. Kierował włoskim duszpasterstwem ludzi morza, a w latach 1958–1965 przewodniczył Konferencji Episkopatu Włoch. W 1960 został powołany w skład Głównej Komisji Przygotowawczej Soboru Watykańskiego II, na samym Soborze zabierał głos kilkanaście razy. W późniejszych latach regularnie uczestniczył w sesjach Światowego Synodu Biskupów i sesjach Kolegium Kardynalskiego w Watykanie. Był uważany za jednego z bardziej konserwatywnych przedstawicieli włoskiego episkopatu.