U schyłku starożytności Kasandra, jak i cała Grecja znalazły się w obrębie Cesarstwa Wschodniorzymskiego (Bizantyńskiego). Cierpiała od kolejnych najazdów ludów barbarzyńskich: Germanów, Hunów, a później również Słowian i Bułgarów. Port w Kasandrii upadł ostatecznie po jednym z najazdów słowiańsko-bułgarskich w 540 r. n.e., za panowania cesarza Justyniana I. Po tym wydarzeniu Justynian nakazał wybudować mur strzegący wejścia na półwysep.
Średniowiecze Pomimo kolejnych najazdów słowiańskich Kasandra aż do XIII wieku pozostawała grecka. Nowy okres zamętu zaczął się od IV wyprawy krzyżowej, w wyniku której krzyżowcy z Zachodu zdobyli Konstantynopol (1204). Na terenie dawnego Bizancjum powstał wówczas szereg państw łacińskich. Kasandra znalazła się początkowo pod panowaniem Królestwa Tesaloniki (1204-1224), potem wróciła pod panowanie Greków z Epiru, przejściowo znalazła się pod zwierzchnictwem Bułgarii, by w końcu wrócić pod władzę odrodzonego Cesarstwa Bizantyńskiego (1261). Bizancjum wkrótce jednak popadło w coraz ostrzejszy kryzys zagrożone przez coraz silniejszy napór Turków w Azji, spiski i roszczenia łacinników, łupieżcze wyprawy Bułgarów i Serbów i wewnętrzne walki dynastyczne.