Twórcy ustalili, że ważnym elementem remake’u będzie rozszerzenie opcji przystępności. W tym celu rozbudowano te obecne już w Part II, przygotowując trzy wstępne konfiguracje dla graczy z trudnościami słuchowymi, wzrokowymi lub motorycznymi. Kiedy zespół pracował nad drugą częścią Brandon Cole, doradzający w sprawach ułatwień dla graczy niewidomych, zauważył, że omija ich wiele informacji środowiskowych i interakcji pomiędzy bohaterami, w których nie używają oni słów. Ze względu na ograniczenia czasowe niemożliwe było wprowadzenie do gry rozwiązania tego problemu, jednak podczas prac nad Part I nagrano audiodeskrypcję do przerywników filmowych. Napisanie i nagranie audiodeskrypcji nastręczyło pewnych trudności, ponieważ musiała zwięźle przekazywać informację, zachowując jednocześnie kontekst. Możliwość dostosowania wibracji kontrolera została wprowadzona po zapoznaniu się z recenzją Uncharted: Kolekcji „Dziedzictwo złodziei” (2022), w której krytykowano małe zróżnicowanie tego aspektu. Zespół określił, które sekwencje mogą sprawiać problem osobom z niepełnosprawnościami (jako przykład wskazano scenę gry na automacie w Left Behind) i wraz z kilkoma konsultantami starali się je ułatwić.