Po powrocie do Europy pracował w Rockefeller Institute for Medical Research w Nowym Jorku, w pracowni Maxa Bergmanna. Po dwóch latach znalazł zatrudnienie w Harvard Medical School, gdzie był instruktorem. W 1956 uzyskał tytuł profesora. Prowadził też badania w Massachusetts General Hospital, gdzie założył własną pracownię. W 1979 przeszedł na emeryturę. Po przejściu na emeryturę kontynuował badania w Worcester Foundation for Biomedical Research. W 1990 założył firmę biofarmaceutyczną Hybridon (później Idera Pharmaceuticals). Był członkiem m.in. American Academy of Arts and Sciences, National Academy of Sciences oraz American Philosophical Society Osiągnięcia naukowe Około 1956 Zamecnik wraz z Mahlonem Hoaglandem i Mary Stephenson odkryli kluczową w procesie tworzenia białek cząsteczkę, którą nazwali transfer RNA (tRNA). Wyniki swoich badań opublikowali w 1958 w "Journal of Biological Chemistry". W latach 70., ponownie wraz z Mary Stephenson, opracował metodę blokowania ekspresji wybranych genów, co pozwoliło na opracowanie nowego typu leków, opartych na działaniu oligonukleotydów, i nowatorskiej metody leczenia, tzw. terapii antysensowej (antisense therapy). W 1991 został uhonorowany Narodowym Medalem Nauki.