Ellie pierwotnie miała być córką Joela, jednak twórcy uznali, że taka relacja zbytnio ograniczałaby możliwość rozwoju postaci. W głównych rolach obsadzono Troya Bakera i Ashley Johnson, którzy wcielali się w postacie zarówno podczas sesji przechwytywania ruchu, jak i użyczając im głosów. Aktorzy współpracowali z twórcami gry w celu rozwinięcia swoich bohaterów oraz opowiadanej historii. Relacja Joela i Ellie stanowiła główny trzon The Last of Us i to wokół niej nabudowano kolejne elementy gry. Wraz z rozwojem projektu zmieniano też inne postacie, które ostatecznie okazały się zupełnie inne, niż pierwotnie planowano.
Muzykę napisał argentyński muzyk Gustavo Santaolalla; twórcy zaproponowali mu współpracę już na wczesnym etapie produkcji, a powodem zaangażowania go był przede wszystkim jego minimalistyczny styl. Takowym charakteryzowały się też inne elementy gry, w tym chociażby akcja, projekt dźwięku i scenografie. Żeby osiągnąć jak najlepszy efekt, na wczesnym etapie zaczęto też projektować dźwięki wydawane przez zarażonych oraz scenografie, które nadawały ton innym aspektom gry.