Fabuła opowiadałaby o mężczyźnie chroniącym jedyną odporną na zarazę kobietę w drodze do laboratorium, gdzie mogłoby zostać stworzone lekarstwo. Koncept ten został szybko porzucony, głównie ze względu na negatywne zaopiniowanie przez pracowniczki Naughty Dog, które uznały go za mizoginistyczny.
thumb|left|250px|Mrówka zarażona maczużnikiem. Chociaż ten gatunek grzyba atakuje tylko insekty, koncept The Last of Us opiera się na założeniu, że w ten sam sposób mógłby oddziaływać również na ludzi.
Zarażeni, stanowiący jeden z głównych elementów gry, zainspirowani zostali fragmentem serialu przyrodniczego BBC Planeta Ziemia (2006) poświęconym pasożytniczym grzybom Cordyceps, zwanych też maczużnikami. Chociaż grzyb infekuje głównie insekty, przejmując kontrolę nad ich funkcjami motorycznymi i zmuszając je do dalszego jego rozprzestrzeniania, w grze jest zdolny zarazić ludzi; ostatecznie wywołuje to pandemię, która prowadzi do upadku ludzkości. The Last of Us nie wyjaśnia bezpośrednio źródła wirusa;