Fabuła i świat gry Fabuła serii osadzona jest w Zonie (ukr. Зона) – fikcyjnej wariacji Strefy Wykluczenia wokół Czarnobylskiej Elektrowni Jądrowej powstałej po wydarzeniach z kwietnia 1986 roku. W uniwersum Stalkera w 2006 doszło do drugiej katastrofy, wskutek której w Zonie zaczęły pojawiać się nadprzyrodzone anomalie, artefakty i potwory. Wydarzenia w Sercu Czarnobyla rozgrywają się kilkanaście lat po tych przedstawionych w poprzedniej odsłonie, a głównym bohaterem gry jest stalker o pseudonimie „Skif”. Według twórców S.T.A.L.K.E.R. 2 ma zaprezentować jeden z największych otwartych światów w jakiejkolwiek grze o tematyce postapokaliptycznej. Lokalizacje zaprojektowano jako duże i otwarte przestrzenie, zapewniające poczucie „wolności” i „samotności”. Podejmowane przez gracza decyzje mają wpływać zarówno na los poszczególnych postaci, jak i całego świata przedstawionego, a poznanie pełnej historii ma być niemożliwe po jednokrotnym jej ukończeniu. Skifa scharakteryzowano jako bohatera „grającego na wiele frontów”, co może prowadzić do różnych zakończeń wątku fabularnego.