W latach 1672–99 Chmielnik znajdował się pod władzą Turcji. W 1768 konfederaci barscy bronili miasta przez Rosjanami. U schyłku I Rzeczypospolitej stacjonował tu 3 Pułk Przedniej Straży Buławy Polnej Koronnej. W 1793 roku, w wyniku II rozbioru Polski, Chmielnik przyłączono do Imperium Rosyjskiego, gdzie był siedzibą gminy Chmielnik w powiecie lityńskim, w guberni podolskiej.
W 1860 w tutejszym kościele został ochrzczony Ignacy Jan Paderewski, który urodził się w pobliskiej Kuryłówce.
Podczas okupacji hitlerowskiej, jesienią 1941 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 6000 osób. W grudniu 1943 roku Niemcy zlikwidowali getto, a Żydów zamordowali. Sprawcami zbrodni było Gestapo z Winnicy, niemiecka żandarmeria, oddział węgierskiej armii oraz ukraińska policja.
W 1989 liczyło 29 702 mieszkańcówВсесоюзная перепись населения 1989 г. Численность городского населения союзных республик, их территориальных единиц, городских поселений и городских районов по полуХмельник // Большой энциклопедический словарь (в 2-х тт.). / редколл., гл. ред. А. М. Прохоров. том 2. М., "Советская энциклопедия", 1991. стр.598.