W grudniu 2024 roku prezydent Donald Trump nominował go na stanowisko 15. administratora NASA. Podczas przesłuchania zatwierdzającego w kwietniu 2025 roku Isaacman podkreślił swój status outsidera oraz posiadane doświadczenie w zakresie przedsiębiorczości, oświadczając, że zamierza zapoczątkować „złotą erę nauki i odkryć” w agencji. Stanął w obliczu pytań dotyczących jego bliskich powiązań z Elonem Muskiem, założycielem SpaceX, jednego z największych wykonawców NASA. Ostatecznie 31 maja 2025 roku prezydent Donald Trump wycofał nominację Isaacmana na stanowisko administratora NASA. Został ponownie nominowany 4 listopada. Senat Stanów Zjednoczonych zatwierdził jego nominację na stanowisko administratora NASA 17 grudnia 2025 roku, a jego zaprzysiężenie nastąpiło dzień później.
Kariera Biznes
W 1999 roku Isaacman założył firmę zajmującą się przetwarzaniem płatności o nazwie United Bank Card, która później została przemianowana na Harbortouch. W 2020 roku firma zmieniła nazwę na Shift4 Payments, a Isaacman pozostał jej dyrektorem generalnym, a firma przetwarzała 200 miliardów dolarów rocznie.