Jego oficjalna nominacja została dokonana podczas drugiej inauguracji Trumpa 20 stycznia 2025 roku, co czyni ją najwcześniejszą nominacją na stanowisko Administratora NASA po nominacji Jima Bridenstine'a we wrześniu 2017 roku podczas pierwszej administracji Donalda Trumpa.
Nominacja Isaacmana spotkała się z szerokim poparciem zarówno środowisk politycznych, jak i branży kosmicznej. Senator Ted Cruz, przewodniczący Komisji Handlu, Nauki i Transportu, otrzymał poparcie od 24 byłych astronautów i gubernatorkę Alabamy Kay Ivey. Krytycy wyrazili jednak obawy dotyczące jego powiązań ze SpaceX i Elonem Muskiem, obawiając się, że NASA może priorytetowo traktować załogowe lądowanie na Marsie napędzane ambicjami SpaceX kosztem programem Artemis, który za priorytetowe uważa załogowe lądowanie na Księżycu. Obawy te nasiliły się po wezwaniach Muska do likwidacji Międzynarodowej Stacji Kosmicznej i porzucenia eksploracji Księżyca na rzecz przyśpieszenia załogowych misji marsjańskich, które wywołały ostrą krytykę ze strony Cruza.