Wzrost napięć w regionie wybrzeża Azji Mniejszej doprowadził do wybuchu otwartego konfliktu między Ptolemeuszem a nowym władcą Seleukidów.

Przebieg Wojna miała kilka frontów; toczyła się na terenie Syrii, Cylicji, w basenie Morza Egejskiego i zachodniej Azji Mniejszej. Zdaniem J. Graingera trwała sześć lub siedem lat, a więc około dwukrotnie dłużej niż pierwsza wojna syryjska. Po stronie seleukidzkiej stanęło polis Rodos, do tej pory sprzymierzone z Ptolemeuszami. Rodos obok Egiptu było wówczas jedną z najpotężniejszych sił morskich w rejonie. Ok. 258 p.n.e. flota Ptolemeusza, dowodzona przez Ateńczyka Chremonidesa, poniosła klęskę z rąk Rodyjczyków, dowodzonych przez Agatastratosa, w pobliżu Efezu. Wówczas prawdopodobnie Ptolemeusz utracił Efez na rzecz Antiocha. Tuż przed wojną lub w jej trakcie (261 p.n.e. lub 255 p.n.e.) flota egipska, dowodzona przez nauarchę Patroklosa, poniosła ponadto porażkę w bitwie morskiej z Antygonem Gonatasem nieopodal wyspy Kos. Gdyby ta druga data okazała się celna, znaczyłoby to, że Macedonia przyłączyła się do wojny po stronie Seleukidów. Z kolei dowody numizmatyczne pozwalają przypuszczać, że w początkowej fazie wojny Ptolemeusz poczynił znaczne postępy w Syrii i Cylicji, prawdopodobnie korzystając z przewagi na morzu.