Historia Sanktuarium Matki Bożej z Mellieħy jest najstarszym sanktuarium maryjnym na Malcie i zostało zbudowane na miejscu jaskini, która tradycyjnie jest łączona z ustanowieniem chrześcijaństwa na Malcie. Tradycja mówi, że jaskinia była pierwotnie miejscem kultu nimfy Kalipso, ale stała się miejscem chrześcijańskim po rozbiciu się statku św. Pawła na Malcie w 60 r. Mówi się, że św. Łukasz, który towarzyszył św. Pawłowi, namalował na skalnej ścianie jaskini fresk przedstawiający Maryję Dziewicę. Niektórzy twierdzą, że jaskinia została poświęcona jako kościół przez samego św. Pawła lub przez św. Publiusza.
Inne tradycje mówią, że jaskinia została konsekrowana jako kościół w 402 r. przez biskupów, którzy byli w drodze na synod (prawdopodobnie w Milevum), bądź w 540 r. przez biskupów towarzyszących bizantyńskiemu generałowi Belizariuszowi podczas postoju na Malcie, bądź też w 1091 r. przez biskupów towarzyszących hrabiemu Rogerowi I podczas jego inwazji na Maltę. Faktyczna data konsekracji jako kościoła pozostaje nieznana, ale odnotowano, że konsekracja została upamiętniona inskrypcją w języku greckim i siedmioma krzyżami.