Ponieważ indyjskie uniwersytety nie oferowały kobietom dostępu na medycynę, Mary przeniosła się do Londynu i otrzymała tam tytuł lekarza medycyny (MBBS). Kontynuowała naukę w Wielkiej Brytanii, aby uzyskać specjalizację z ginekologii i położnictwa w szpitalu położniczym Rotunda Hospital. Przeszła też zaawansowane szkolenie z zakresu pediatrii w szpitalu Great Ormond Street Hospital. W czasie pracy jako lekarka studiowała też muzykę, aby zdać London Music Examination.
W 1916 r., z powodu śmierci ojca, Mary wróciła do Indii. Objęła tam posadę położnej w miejscowym szpitalu Women and Children Hospital w Thycaud w Thiruvananthapuram. Rok później wyszła za mąż za Kunnukuzhiyil Kurivilla Lukose (K. K. Lukose), prawnika, który później został sędzią Sądu Najwyższego w Travancore. W 1924 r. Mary została wybrana do Parlamentu Stanowego w Travancore, znanego jako Sree Chitra State Council, stając się tym samym pierwszą posłanką w tym stanie. Dwa lata później awansowała na chirurżkę generalną stanu Travancore, co czyni ją pierwszą kobietą w Indiach na tym stanowisku. W 1938 r. została naczelną chirururżką Indii. Kierowała 32 szpitalami rządowymi, 40 przychodniami rządowymi i 20 prywatnymi instytucjami. Mary Poonen Lukose jest uznana za pierwszą kobietę na świecie w zawodzie chirurga generalnego.