W mieście uczęszczał w latach 1498–1501 do szkoły Marcin Luter, który spędził również lata 1521/22 w pobliskim zamku Wartburg pod ochroną Fryderyka III Mądrego. W 1525 roku Eisenach dotknęła wojna chłopska. W 1677 roku w mieście mieszkał słynny kompozytor Johann Pachelbel. thumb|Eisenach na przełomie XIX i XX wieku W Eisenach urodził się w 1685 roku i przebywał przez pierwsze 10 lat swojego życia jeden z największych organistów i kompozytorów epoki baroku i wszech czasów – Johann Sebastian Bach (w domu rodzinnym kompozytora działa muzeum jego imienia - Bachhaus Eisenach). Na początku XVIII wieku z miastem związany był kompozytor Georg Philipp Telemann.
W 1847 roku doprowadzono do miasta kolej. W 1938 roku spalono synagogę żydowską. Po 1940 roku w fabryce BMW niewolniczo pracowało ponad 4 tys. robotników przymusowych, z których wielu zmarło na skutek złych warunków. W wyniku bombardowań lotniczych w Eisenach zniszczono 2 tys. budynków. W dniu 6 kwietnia 1945 roku miasto zajęły oddziały US Army, ale przekazano je pod kontrolę ZSRR w dniu 1 lipca 1945 roku. W 1949 roku weszło w skład NRD, którego granica przechodziła kilka kilometrów na zachód od miasta. Fabryka BMW została upaństwowiona i zmieniono jej nazwę na EMW, w której produkowano samochody Wartburg.