Podczas Wielkiej Wojny leczono w nim żołnierzy austriackich, w tym polskich legionistów oraz żołnierzy niemieckich. W szpitalu był leczony i zmarł austriacki poeta Georg Trakl, co upamiętnia okolicznościowa tablica.
W listopadzie 1918 roku szpital został przejęty przez Wojsko Polskie. Utworzono Wojskowy Szpital Okręgowy na 700 łóżek. Pierwszym jego komendantem został ppłk dr med. Ignacy Zieliński. Sprawował swoją funkcję do czerwca 1920.
W latach 1939–1945 był szpitalem niemieckiego Wehrmachtu.
W 1945 rozpoczęto organizację 5 Wojskowego Szpitala Okręgowego na 600 łóżek. Pierwszym jego komendantem został kpt. lek. med. Piotr Zawadzki.
Od 1 stycznia 1999 roku na bazie 5 Wojskowego Szpitala Klinicznego z Polikliniką powołano 5 Wojskowy Szpital Kliniczny z Polikliniką Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej. Nadzór merytoryczny nad działalnością Szpitala sprawuje Minister Obrony Narodowej.