Patnaik znany jest niemniej przede wszystkim ze swojej roli w polityce stanowej. W 2000 Biju Janata Dal w koalicji z BJP zdobyła zdecydowaną większość w Zgromadzeniu Ustawodawczym Orisy. Polityk zdecydował się powrócić do rodzinnego stanu i 5 marca 2000 został zaprzysiężony jako jego premier. Początkowo postrzegany był przede wszystkim jako polityczny spadkobierca swego ojca, szybko jednak zdobył uznanie jako sprawny administrator, jak również przywódca walczący z korupcją. Podjął kroki mające poprawić sytuację najuboższych mieszkańców, wprowadził między innymi programy społeczne umożliwiające zakup subsydiowanego ryżu za jedną rupię za kilogram czy też całego posiłku za pięć rupii. Krytykowany był jednak za tolerowanie przestępczych działań niektórych spółek górniczych obecnych w bogatej w surowce Orisy.

Stopniowo całkowicie zdominował scenę polityczną swego rodzinnego stanu. Utrzymał stanowisko premiera po wyborach z 2004, 2009, 2014 i 2019. Znany jest z dokonywania częstych przetasowań w kierowanych przez siebie gabinetach, tak by żaden z podległych mu ministrów nie zdołał zdobyć zbyt dużych wpływów. Jego rządy łączone są przy tym z częstym odwoływaniem się do regionalnej tożsamości.