Na wiosnę znowu wpłynęli na Missouri i w październiku osiągnęli wioski indiańskiego plemienia Mandanów (obecnie Dakota Północna), gdzie zdecydowali się zostać na zimę.
W czasie pobytu wśród Indian okazało się, że Lewis i Clark będą od nich w dużym stopniu zależni. Mandanowie okazali się całkowicie przyjaźni i obdarowali ich żywnością, chronili przed napadami oraz udzielili im bardzo cennych informacji. Największą pomocą był jednak francuski Kanadyjczyk Toussaint Charbonneau, którego podróżnicy zatrudnili jako tłumacza, oraz jego żona z plemienia Szoszonów o imieniu Sacajawea, która była nieocenionym przewodnikiem. Dzięki niej udawało się także utrzymać przyjazne stosunki z napotykanymi plemionami.
W kwietniu 1805 cała ekspedycja licząca 33 członków opuściła wioskę Mandanów i udała się znowu na Missouri. 4 miesiące później udało im się osiągnąć ostatni górny odcinek rzeki nadający się do żeglugi. Plemię Szoszonów dowodzone przez brata Sacagawei dostarczyło im koni. W końcu września przekroczyli góry Bitterroot. Zziębnięci, przemoczeni i głodni zostali przyjęci przez Indian z plemienia Nez Percé. Następnie popłynęli w dół rzeki Columbia i osiągnęli wybrzeże Pacyfiku w listopadzie.