Kolonia hiszpańska Hiszpania powołała pierwszego gubernatora Wenezueli w 1527 roku. Został nim , który założył dzisiejsze miasto Coro. Opuścił on jednak państwo dwa lata później, w wyniku powstania Klein-Venedig. Hiszpania zachowywała swoje wpływy w Wenezueli (zakładając m.in. miasto El Tocuyo – nową stolicę prowincji), a następnie przejęła Klein-Venedig. W 1567 roku jeden z hiszpańskich konkwistadorów – Diego de Losada, po pokonaniu tubylców założył Caracas, stolicę współczesnej Wenezueli. Z początkiem XVII wieku w wyniku wymierania rdzennych mieszkańców tego obszaru rozpoczęto sprowadzanie do Wenezueli ludności z Afryki w roli niewolników. Zjawisko to wystąpiło w całej Ameryce. W 1717 roku tereny Wenezueli odłączono od Wicekrólestwa Peru i wcielono do Wicekrólestwa Nowej Granady. W 1721 roku powstał pierwszy uniwersytet w Wenezueli – Centralny Uniwersytet Wenezueli w Caracas. Przez cały okres kolonialny na Wenezueli głównym źródłem dochodów kolonizatorów były plantacje bawełny, kakaowca, trzciny cukrowej i tytoniu oraz uprawy kukurydzy i fasoli. Pozyskiwano skóry i wołowinę.