w 1999 roku Urasawa rozpoczął tworzenie serii 20th Century Boys w magazynie Big Comic Spirits. W 2001 roku przyniosła mu ona Nagrodę Kōdansha Manga w kategorii ogólnej i trzecią nagrodę Shōgakukan Manga w kategorii ogólnej w 2002 roku. Manga została zakończona w 2006 roku i została zebrana w 22 tomach. Historia była krótko kontynuowana jako 21st Century Boys w 2007 roku, które zostało zebrane w dwóch tomach. 20th Century Boys zostało zaadaptowane na trzy filmy live action, wydane w 2008 i 2009 roku.
Podczas prac nad 20th Century Boys Urasawa zaczął adaptować historię z Astro Boya Osamu Tezuki, zatytułowaną „Chijō saidai no robotto”, w celu stworzenia serii Pluto. Była ona publikowana w magazynie Big Comic Original od 9 września 2003 do 5 kwietnia 2009 i została zebrana w 8 tomach. Otrzymał za nią drugą nagrodę kulturalną im. Osamu Tezuki. W 2008 roku Urasawa rozpoczął pracę dla wydawnictwa Kōdansha, publikując w czasopiśmie Morning mangę zatytułowaną Billy Bat. Seria ukazywała się od 16 października 2008 do 18 sierpnia 2016 i została zebrana w 20 tomach. W tym samym roku, Urasawa i Nagasaki zostali zaproszeni jako gościnni wykładowcy na Uniwersytecie Nagoya Zokei, gdzie prowadzili „Kurs nowoczesnej ekspresji: Zajęcia z mangi” dwa do trzech razy w roku, chociaż zajęcia odbywały się co miesiąc.