thumb|XIX wieczna ilustracja przedstawiająca spotkanie Kambyzesa z Psamatychem III W 525 p.n.e. rozpoczął wyprawę przeciw Egiptowi. Pokonał faraona Psametycha III (z dynastii saickiej) w bitwie pod Peluzjum, zdobył główne miasta Memfis i Teby i ogłosił się faraonem, zaś swego brata imieniem Bardija odesłał do Persji. Herodot w Dziejach opowiada historię o wizji Kambyzesa, w której Bardija zasiadał na jego tronie. Z obawy przed utratą władzy w Persji, Kambyzes miał rozkazać swemu zaufanemu doradcy Preksaspesowi zamordować Bardiję.
Kambyzes zapoczątkował pierwsze panowanie perskie w Egipcie. Nie zdołał jednak zdobyć oazy Siwa na Pustyni Libijskiej, gdzie mieściła się wyrocznia Amona-Re. Wysłana na jej podbój armia (około 50 tys. ludzi) zaginęła w piaskach pustyni zasypana prawdopodobnie w czasie burzy piaskowej (zob. zaginiona armia Kambyzesa II). Do dziś poza nielicznymi perskimi naczyniami na wodę odsłoniętymi przez wiatr na trasie marszu tej armii nie odnaleziono jej śladów (szczątki prawdopodobnie całej armii odkryto w 2009).