2 grudnia 2008 roku potwierdzony został jego transfer do Realu Madryt. Kwota, jaką dostał AFC Ajax to 20 mln Euro. Huntelaar podpisał kontrakt obowiązujący do 2013 roku. Oficjalna prezentacja na Estadio Santiago Bernabéu miała miejsce 4 grudnia 2008 roku Zawodnik otrzymał koszulkę z numerem 19. 29 grudnia 2008 roku na Amsterdam ArenA został oficjalnie pożegnany przez piłkarzy, działaczy, kibiców i trenera Ajaxu Amsterdam. 4 stycznia 2009 roku w meczu z Vilarrealem zadebiutował w barwach Realu Madryt. Pierwszą bramkę zdobył natomiast 15 lutego w wygranym 4-0 meczu ze Sporting Gijón.
W sierpniu 2009 roku Huntelaar podpisał 4-letni kontrakt z włoskim zespołem A.C. Milan, działacze którego zapłacili za transfer 15 milionów euro. 29 listopada Holender zdobył obie bramki w zwycięskim 2-0 meczu ligowym z Catanią Calcio. W 83' minucie zmienił Mathieu Flaminiego, a w 90+3' i 90+5' pokonał bramkarza rywali zdobywając tym samym swoje pierwsze bramki dla Milanu.
31 sierpnia 2010 został potwierdzony jego transfer z Milanu do FC Schalke 04. Niemiecki klub zapłacił za niego 14 milionów euro.
W sezonie 2011/2012 został królem strzelców niemieckiej Bundesligi z dorobkiem 29 goli.
W 2017 po upływie kontraktu przeniósł się do AFC Ajax, z którym dwukrotnie zdobył mistrzostwo Holandii.