W Mezopotamii także panował niepokój. Przynajmniej dwie rewolty w Babilonie skierowane były przeciwko panowaniu Kserksesa. Pierwszy bunt wybuchł w czerwcu lub lipcu 484 p.n.e. i był prowadzony przez człowieka o imieniu Bel-shimanni. Bunt Bel-Shimmaniego był krótkotrwały, dokumenty babilońskie napisane podczas jego panowania dotyczą tylko okresu dwóch tygodni.
Drugi bunt w Babilonie wybuchł dwa lata później pod przywództwem Szamasza-eriby. Począwszy od lata 482 p.n.e. buntownicy, poza samym Babilonem, przejęli kontrolę nad kilkoma pobliskimi miastami, takimi jak Borsippa i Dilbat. Powstanie zostało stłumione ostatecznie dopiero w marcu 481 p.n.e., po długim oblężeniu Babilonu. Dokładna przyczyna niepokojów w Babilonie jest niepewna, mogło to być spowodowane prawdopodobnie podwyżką podatków. We wcześniejszym okresie Babilon zajmował szczególną pozycję w Imperium Achemenidów. Po serii buntów Kserkses przestał tytułować się „królem Babilonu” i podzielił wcześniej dużą satrapię babilońską (obejmującą większość terytorium dawnego państwa nowobabilońskiego) na mniejsze podjednostki. Według starożytnych autorów Kserkses zniszczył fortyfikacje i świątynie Babilonu.