Kariera De Jong wychował się w szkółce piłkarskiej Ajaksu Amsterdam. Defensywny pomocnik był w kadrze pierwszego zespołu od 2002 roku, w Eredivisie zadebiutował 19 października 2002 roku w wygranym 6-2 meczu z AZ Alkmaar. W pierwszym sezonie de Jong stał piłkarzem pierwszej jedenastki swojego klubu. Przez pierwsze trzy lata gry de Jong zagrał w Eredivisie 80 razy i zdobył 6 bramek. 26 stycznia 2006 roku, Nigel de Jong podpisał kontrakt z niemieckim klubem Hamburger SV, w którym już grał jego były kolega z Ajaksu, Rafael van der Vaart. W styczniu 2009 de Jong przeszedł do Manchesteru City za 19 milionów funtów. Jest to trzeci najwyższy transfer z Bundesligi do innej ligi. W nowym zespole zadebiutował 28 stycznia w spotkaniu z Newcastle United. 31 sierpnia 2012 roku został piłkarzem AC Milan.
Piłkarzem zainteresował się również ówczesny selekcjoner reprezentacji Holandii Marco van Basten na skutek czego de Jong zadebiutował w kadrze 31 marca 2004 roku w zremisowanym 0-0 meczu z reprezentacji Francji zmieniając w 69 minucie Rafaela van der Vaarta. W maju 2008 roku został powołany do kadry na Mistrzostwa Europy w Piłce Nożnej 2008. Na MŚ 2014 w Brazylii był podstawowym graczem Holandii, z którą sięgnął po brązowy medal.