Podobnie jak inne gry typu roguelike, Enter the Gungeon posiada system tzw. permanentnej śmierci. Oznacza to, że jeśli gracz umrze, traci cały ekwipunek, który zdobył podczas rozgrywki i musi zacząć ją od nowa na pierwszym piętrze. Po śmierci lub wygranym podejściu gracz ponownie staje przed możliwością wyboru postaci. Twórcy umożliwili graczom zapisanie swojego progresu podczas danej rozgrywki. Znajduje się ona na końcu każdego piętra i pozwala na późniejszy powrot do rozgrywki, w której gracz rozpoczyna swoją przygodę od następnego piętra.
W miarę jak gracz przechodzi przez kolejne rozgrywki, może napotkać postacie niezależne (NPC) w Gungeon. Najczęściej pełnią rolę sprzedawców lub aktywują określone eventy. Część z nich występuje jedynie w lokalizacji startowej, zwanej Wyłomem, gdzie zlecają nam określone zadania albo wpływają na jakość, jak i trudność rozgrywki. W Wyłomie gracz może również odblokować nowe przedmioty, które będzie mógł spotkać podczas przemierzania lochów. Najczęściej wymaga to od gracza wydania u NPC kredytów hegemonii, które gracz uzyskuje m.in.: po pokonaniu każdego z bossów.