Został wyniesiony na tron przez Bagoasa, który otruł dwóch wcześniejszych królów Artakserksesa III oraz Arsesa. Po objęciu rządów w pierwszej kolejności pozbył się wpływowego eunucha, nakazując mu wypicie trucizny. Ok. 334 p.n.e. (chronologia niepewna) stłumił rebelię w Egipcie, pokonując Chabbasza i przywracając władzę perską w tym kraju. Przyjął tytulaturę faraońską. Ustanowił satrapą w Egipcie człowieka o imieniu Sabakes. Pokonał też innego pretendenta, który rościł sobie prawa do władzy w Babilonie.
Nie jest wykluczony jego udział w zamordowaniu Filipa II. Zlekceważył ostrzeżenia nieprzychylnych Macedonii Greków o planowanej już za Filipa II wyprawie przeciwko Persji i nie przygotował swojego państwa do obrony, bądź nie zdążył tego zrobić.
W 334 p.n.e. Aleksander Macedoński wylądował w Azji Mniejszej i rozbił siły miejscowych satrapów perskich nad Granikiem. Tym samym Persja utraciła kontrolę nad zachodnimi rejonami Azji Mniejszej. mały|Rodzina Dariusza III przed Aleksandrem Macedońskim (obraz Paolo Veronese) Jesienią 333 p.n.e. pod Issos siły perskie zostały ponownie rozbite, do niewoli dostały się: matka Dariusza – królowa Sysygambis, żona Statejra oraz córki: Statejra II i Drypetis, a także sześcioletni wówczas syn Ochos. Następnie Aleksander Macedoński zajął Fenicję, Palestynę i Egipt.