Ponadto powierzono mu obsługę aparatury do doświadczeń nad krystalizacją prostych białek.
Podczas prawyborów demokratycznych w 1990 ubiegał się o stanowisko gubernatora Florydy, ale przegrał z byłym senatorem Lawtonem Chilesem, który z kolei pokonał urzędującego republikańskiego gubernatora Boba Martineza.
Zamiast tego Nelson pełnił w latach 1995–1999 urząd stanowego komisarza ds. handlu.
W wyborach w 2000 ówczesny republikański senator Connie Mack III nie ubiegał się o ponowny wybór i jego miejsce zajął Nelson, pokonując ówczesnego republikańskiego kongresmena Billa McColluma.
Zdobył kolejną kadencję w wyborach w 2006. Jego przeciwniczką z ramienia republikanów była kongresmen i poprzednia sekretarz stanu, Katherine Harris. Przez całą kampanię Nelson miał wyraźną przewagę w sondażach i ostatecznie pokonał ją stosunkiem głosów 60% do 38%.
W wyborach w 2012 został wybrany na trzecią z rzędu kadencję w Senacie.
W wyborach w 2018 został pokonany przez (urzędującego w latach 2011–2019) republikańskiego gubernatora Florydy Ricka Scotta, stosunkiem głosów 50,05% do 49,93%.